도입

잠시 시간을 내어 오래 기다려왔던 EudraLex Volume 4의 부록 1 업데이트 사항 - 우수 제조 기준(GMP) 지침을 검토해 보세요.

4호 '인간 및 수의용 의약품 생산 우수 제조 규범에 대한 EU 지침'을 포함하는 'EudraLex 유럽연합 의약품 적용 규칙' 1차본을 1989년에 발표할 때 멸균 의약품 생산 관련 부록도 발표되었습니다.

1992년에 2차본이 발표된 후 해당 지침에 대한 추가 업데이트와 재구성이 이어졌습니다.  부록 1 역시 2000년대에 개정되었지만 2008년에 마지막 개정한 이후 10년 이상 전면적인 검토는 없었습니다. 따라서 오랫동안 전면적인 재작성 작업이 지연된 것입니다.



EU 이외에서 부록 1 관련성

인간 및 수의용 의약품 생산 우수 제조 규범에 대한 EU 지침은 다음과 같이 명시합니다. - 서론: '유럽연합의 제약 산업은 의약품의 개발, 제조, 관리에 있어 높은 수준의 품질 관리를 유지합니다… 제품을 EU 내부에서 판매하든 외부에서 판매하든 관계없이 EU에 있는 모든 제약 제조 업체에 제조 승인이 필요합니다.'

따라서 EU 내 제약 제조 업체 또는 EU에 제품을 공급하는 제조 업체는 EU GMP를 준수해야 합니다.

EudraLex Vol. 4 부록 1은 EU 회원국뿐 아니라 (PIC/S)의 참여 당국에도 공통되게 적용됩니다. 2018년 6월부터 48개 국가가 PIC/S의 주정부 회원으로 가입했습니다.

따라서 EudraLex Vol.4 부록 1의 업데이트 또는 개정은 전 세계적으로 적용되는 GMP 표준에 영향을 미치며 중대하고 광범위한 결과를 초래합니다.



부록 초안 발전 과정

부록 1의 2008차본에서는 개정 및 업데이트 버전의 초안 편집이 임박했다는 신호를 2015년 1월에 유럽집행위원회에서 '컨셉 안내서'를 통해 알렸습니다. 이후 변경 예정이 있다는 몇 가지 통지가 이어졌습니다. 

2017년 12월 20일, 유럽집행위원회는 개정된 부록 1의 초안을 작성했습니다. 발표 후 2017년 12월 20일부터 2018년 3월 20일까지 공개 협의 기간이 있었습니다. 

개정 초안은 부록이 업데이트된 이후 10년 동안 벌어진 멸균 제조 기술의 많은 발전을 반영하며 특히 RABS, 아이솔레이터, 일회용 기술에 특히 중점을 두고자 노력했습니다. 따라서 이러한 영역과 관련하여 몇 가지 중요한 변경 사항이 있었지만 운영자 교육 및 자격 검증, 청정실 표면용 소독제 및 소독제 사용 만료 기간 검증, 공정 용수 시스템, 기타 시설 유틸리티, 폐쇄형 제조 시스템에 대한 지침을 업데이트했습니다. ICH Q9(품질 위험 관리) 및 ICH Q10(제약 품질 시스템) 그리고 품질 위험 관리(QRM) 원칙 사용을 암묵적으로 권장하는 새로운 초안에 대한 수용 및 조정이 있었으며 문서 전체에서 QRM에 대한 수많은 참조가 따랐습니다.



부록 1 업데이트가 세척 및 소독에 미치는 영향

이 기사는 부록 초안에 포함된 많은 변경 사항 중에서도 초안이 세척 및 소독 요건에 미치는 영향 그리고 이와 관련하여 최신 버전(부록 1 v.12 2020년 2월본)이 지침을 크게 바꾸었는지를 주로 살펴보고자 합니다.

협의 기간이 지나면 최신 초안 내용이 다시 변경될 수 있다는 것은 사실입니다. 그러나 지침에 대한 이동 방향은 상당히 명확합니다. 1차 초안은 오염 관리 및 오염 위험 최소화 조치(세척 및 소독 포함)를 총제적으로 고려하라고 장려했습니다. 이제 개정 v.12에서는 문서화한 오염 관리 전략(CCS)에서 모든 것을 '함께' 고려해야 한다고 명시합니다.  

무균 제조 업체는 초안이 제안하는 변경 사항을 자체 사이트의 절차 및 규범과 비교하여 규정 준수 차원에서 사이트 CCS를 조정해야 하는지 판단하는 것이 합당할 것입니다. 



세척과 소독 비교 및 소독제 잔류물에 대한 고려

부록 1 v.12(2020년 2월)

'4.36 청정실 소독은 특히 중요하다. 서면 프로그램에 따라 철저히 세척하고 소독해야 한다. 효과적인 소독을 위해서는 표면 오염 제거를 위한 세척을 먼저 수행해야 한다... 세척 프로그램은 소독제 잔류물을 효과적으로 제거해야 한다.'

'5.4 [장비] 세척 프로세스에서 확인해야 할 사항:

i. 사용하는 소독제 효력을 떨어뜨릴 수 있는 잔여물이나 잔해물을 제거할 것

ii. 과정 중 그리고 소독 전에 제품의 미생물 및 미립자 오염과 화학적 오염을 최소화할 것.' '세척'과 '소독'이라는 용어는 두 개를 별개의 용어로 간주해야 하는 것이 타당하며 그 두 가지는 청정실 환경에서 명백히 다른 프로세스로 간주하는 것이 도움이 될 것임.

이전에 '위생'이라고 칭했던 부록 1은 이미 '소독'으로 명칭을 변경했으며 2017년에 발간한 부록 초안에서 확대되면서 관심이 커지는 영역임을 시사한 바 있습니다. 이제 이 두 프로세스를 분리하는 것을 명확하게 명시합니다.  

세척 프로세스는 세척하지 않으면 청정실 영역이나 그 안에서 제조하는 제품에 물리적, 화학적 오염 또는 미립자 오염 위험을 초래할 수 있는 실질적인 먼지, 오염, 소독제 잔류물을 표면에서 제거하는 것입니다. 표면에 먼지, 분진, 잔류물이 있다는 것은 소독제가 표면 또는 있을 수 있는 모든 미생물에 접촉하여 작용하는 것을 방해하는 물리적 장벽이 되어 소독 효과 영향을 미칠 가능성이 있습니다.

먼지 또는 분진에 대한 전체적 세척은 일반적으로 적절한 진공청소기(HEPA 필터 장착) 사용 또는 적절한 품질의 물로 닦아내거나 걸레질하기, 분진 침지나 유화용으로 개발되어 분해와 제거를 용이하게 하는 청정실 전용 세제 사용 방법으로 수행합니다.

이에 비해 소독은 존재하는 모든 생물 부담을 허용치 수준으로 줄이기 위해 항균 활성 또는 효과가 알려진 세제를 특정 접촉 시간 동안 발라두는 것을 의미합니다.

도포 후 표면에 남는 소독제 잔류물에 대한 우려가 한동안 있었으며, 청정실 환경에서 눈에 보이게 남은 잔류물을 확인 및 인용한 제약 회사 사례가 무수히 많습니다. 

과거에 종종 확인된 바 있는 눈에 보이는 잔류물은 남는다는 것이 곧 세척 및 소독 활동 자체가 표면에 '오염물'을 남긴다는 뜻이고 세척 및 소독 프로세스가 완전히 관리되지 않았음을 나타냅니다. 부록 초안에서는 이제 더 나아가 잔류물 자체가 미칠 수 있는 숨은 영향에 대한 우려를 제기합니다.

소독제 순환 및 사용

부록 1 v.12(2020년 2월)

'4.36 청정실 소독은 특히 중요하다. 서면 프로그램에 따라 철저히 세척하고 소독해야 한다... 서로 다른 방식으로 작용하며 병용 사용했을 때 모든 박테리아와 곰팡이에 효과적임을 확인한 두 종류 이상의 소독제를 사용해야 한다. 소독에는 주기적인 살충제 사용도 포함해야 한다. 소독 프로그램의 효과를 평가하고 미생물군의 변화(예: 현재 사용중인 소독 체계에 내성이 있는 유기체)를 감지하는 차원에서 정기적으로 모니터링을 수행해야 한다.'

'4.38 A 등급 구역 및 B 등급 영역에 사용하는 소독제와 세제는 사용 전에 먼저 멸균해야 한다(C, D 등급에 사용하는 소독제도 멸균이 필요할 수도 있음). 멸균 제품 제조 업체에서 소독제와 세제를 배합하는 경우에는 미생물 오염을 모니터링해야 한다. 희석액은 미리 세척한 용기에 보관해야 하며 정해진 기간 동안만 보관해야 한다. 소독제와 세제가 '기성품' 상태로 공급되는 경우, 적절한 공급 업체 인증을 받았는지에 따라 해당 분석 또는 적합성 인증서 결과를 승인할 수 있다.'



소독제는 일반적으로 다목적 소독제 또는 살포자제(일반적으로 박테리아 내생포자에 침투하여 죽일 수 있는 보다 공격적인 산화 세제)로 분류합니다. 

'서면 프로그램에 따라'(즉, 상황에 따라서만 살포자제를 사용하는 것이 않음) 다목적 소독제와 살포자제를 순환해 사용해야 한다는 요건은 남아 있지만, 2020년 2월에 발간된 초안 부록 v.12에는 약간의 변경 사항이 있습니다. 이제는 살포자제를 주기적으로 사용하는 것에 추가하여 작용 방식이 서로 다른 두 가지 (아마도 다목적) 소독제를 사용해야 하는 것으로 보이지만 이는 명확히 해야 할 필요가 있습니다.

이러한 규범 사항이 때때로 보이지만, 유사한 범위의 유기체에 영향을 미치는 두 개의 다목적 소독제를 순환해 사용하는 것에서 그렇게 많은 이득을 취할 수는 없을 겁니다. 두 종류의 다목적 소독제를 순환 사용하면 SOP 및 절차가 복잡해지고 사이트의 자재 검증 및 관리 부담이 커질 것입니다. 

다소 실망스럽게도 부록 초안 v.12에서는 소독 체계에 대해 '내성'이 있는 유기체를 계속 언급하고 있습니다. 사이트에서 생기는 선천적 내성이 아니라 후천적 내성이라는 개념은 발생 현상에 대한 증거가 거의 없어 수년 동안 논쟁의 여지가 있었습니다. 

소독제가 일반적인 세균 종에 효과적이어야 한다는 요건, 사용하는 소독제의 효능과 발생 유기체의 유형을 계속 검토해야 한다는 생각은 지극히 합당합니다. 목적은 소독제 순환 사용이 박테리아 내생포자를 포함하여 전체 범위에 유효하도록 보장하기 위해 살포자제를 주기적으로 사용하게 하는 것입니다. 

A 등급 구역 및 B 등급 영역(부록 1 2008 및 2017년도 초안에서는 A 및 B 등급 영역이라 지칭)에 사용하는 소독제 및 세제는 사용 전에 멸균해야 한다는 요건과 미생물 오염 모니터링 솔루션에 대한 요건은 그대로 유지됩니다.

흥미롭게도, 부록 1 초안 v.12는 C 및 D 등급용 소독제도 멸균이 필요할 수 있음을 강조합니다. 이것 역시 QRM 원칙을 적용해야 함을 뜻합니다. 소독제에 존재하는 오염 물질이 생산 영역 및/또는 해당 영역 내에서 제조하는 제품에 해로운 영향을 미칠 가능성이 있으면 저등급 영역에서 멸균 제품을 사용하는 것을 배제해서는 안됩니다.  

사내에서 농축액으로 소독제 준비

부록 1 v.12(2020년 2월)

'4.38 …멸균 제품 제조 업체에서 소독제와 세제를 배합하는 경우에는 미생물 오염을 모니터링해야 한다. 희석액은 미리 세척한 용기에 보관해야 하며 정해진 기간 동안만 보관해야 한다. 소독제와 세제가 '기성품' 상태로 공급되는 경우, 적절한 공급 업체 인증을 받았는지에 따라 해당 분석 또는 적합성 인증서 결과를 승인할 수 있다.'

농축액 형태의 소독제는 오랫동안 사용되어 왔으며 소독제를 대량으로 생산하여 사용하는 것이 실용적이고 비용면에서 효율적이라고 많은 사람이 생각합니다. 그러나 2017년에 발간된 부록 1 초안에서는 ​​무균 조작(비본질적 무균 연결 포함) 최소화, 여과 공정 조건, 여과 무결성 검사, 사용 전/후 검증, 사용중인 필터 압력, 박테리아 잔류, 필터 관리 등 소독제 준비와 멸균 영역으로 여과하는 데 영향을 미치는 여과 공정 관련 고려 사항이 많아졌음을 명확히 했습니다.

처음에 부록 1 초안 2017에서는 한 시스템을 제조 및 제조 공정에서 사용할 때마다 '최악 사례 위치'에서 용수 샘플을 채취하도록 요구했습니다. 이러한 요건은 v. 12 초안에서 이제 상당히 약화되었습니다.

최신 초안에서 수질 검사 요건이 완화되었다 해도, 소독제 준비 및 여과에 대한 정밀 조사가 강화됨에 따라 최종 사용자는 농축액에서 소독제를 준비하는 데 드는 '총비용'을 고려해야 합니다. 해당 프로세스에 필요한 추가 교육, 문서화, 모니터링도 고려해야 합니다.

소독제 효능 및 사용 만료 기간 검증

부록 1 v.12(2020년 2월)

 '4.37 소독 프로세스를 검증해야 한다. 검증 연구는 소독제를 사용하는 바로 그 방식으로 소독제의 적합성과 효과를 입증해야 하며 배합 용액의 사용 만료 기간에 대한 근거를 제시해야 한다.'

4.38 희석액은 미리 세척한 용기에 보관해야 하며 정해진 기간 동안만 보관해야 한다. 소독제와 세제가 '기성품' 상태로 공급되는 경우, 적절한 공급 업체 인증을 받았는지에 따라 해당 분석 또는 적합성 인증서 결과를 승인할 수 있다.'

해당 부록에서는 소독제의 효과(효능)을 검증해야 하며 소독제 실제 사용 방식으로 검증해야 함을 명확히 합니다. 이는 소독제 최종 사용자가 소독제를 검증할 때 도포 시간, 표면 소재, 검증 방법론을 신중하게 고려해야 함을 강조합니다. 

또한, 검증을 통해 소독액의 '사용 만료 기간' 또는 보관 시간을 입증해야 합니다. 여기에는 농축액 또는 농축액으로 만든 희석액이 개봉 후 효과적이고 안정적이며 오염되지 않은 상태로 유지되는 기간을 결정하는 검증 연구도 포함될 수 있습니다. 이는 '기성품', 즉, 바로 사용 가능한 제품을 사용하지 않고 농축액으로 세제 또는 소독 제품을 만드는 사용자에게 더 많은 부담을 안길 수 있습니다. 여기에서 부록 초안에서는 승인된 공급 업체의 분석 또는 적합성 인증서로 충분할 수 있음을 인정하며 검증의 필요성을 무효화합니다.

결론:

2020년 2월 발간 부록 1 초안의 개정본 12에서는 오염관리전략(CCS)의 필수 부분인 세척 및 소독 지침과 관련하여 2017 초안의 '이동 방향'의 대부분을 유지합니다.  

2017 초안과 최신 버전(v.12) 모두에서 중점적으로 다루는 몇 가지 주요 영역은 다음과 같습니다.

• 부록에서는 잔류물이 미칠 수 있는 일부 숨은 영향에 대한 우려를 제기했습니다.


• 살포자제를 주기적으로 사용하는 것에 추가하여 서로 작용 방식이 다른 두 가지 다목적 소독제를 사용하는 것이 필요/바람직함을 의미합니다. 


• A 등급 구역 및 B 등급 영역에 사용하는 소독제 및 세제는 사용 전에 멸균해야 한다는 요건은 그대로 유지됩니다.


• QRM에 기초하여 C 및 D 등급 청정실에서 멸균 소독제 사용 가능성이 있습니다.


• 소독제 효능 검증은 소독제 실제 사용 방식을 대표해야 합니다. 


• 소독제를 사내에서 준비하는 경우 '사용 만료 기간' 또는 보관 기간도 검증을 통해 입증해야 합니다. 

부록 최종본에도 ​​해석의 여지가 있는 텍스트가 일부 여전히 있을 것이며 물론 모든 독자에게 완벽한 지침이 될 수는 없습니다. 추가 의견을 제시하고 보고자에게 설명 및 수정 사항을 제안할 준비가 되어 있는 일부 관련 산업 단체 및 조직과 함께 추가적인 공개 협의가 진행되고 있습니다.

보다 집약적인 단체 및 조직과 함께 이 단기 협의 기간을 거쳐 2020년 부록 1 최종 버전이 마련될 예정입니다.