무균 검사는 무균 제품 제조의 일환으로 반드시 수행해야 하는 과정이며 환자에게 해를 끼칠 수 있는 미생물이 제품에 없다는 확신을 제공하기 위해 실시합니다. 제조 중인 모든 바이알이나 앰플을 테스트하는 것은 불가능하므로, 충전 작업 중 시간대를 달리하여 전체 배치를 대표하는 여러 샘플을 채취하고 미생물 오염 여부를 검사합니다.

세계보건기구(WHO)는 1973년에 무균 검사 관련 요건을 채택했으며, 오늘날 무균 검사 수행 지침은 미국 약전(USP)과 유럽 약전(EP)을 포함한 전 세계 다양한 약전에서 명시하고 있습니다.

인소싱 대 아웃소싱

이 필수 과정을 수행할 때, 멸균 제품 제조업체는 두 가지 옵션이 있습니다. 자체 전문 멸균 검사 실험실에서 프로세스를 수행하거나 제3자 검사 서비스로 프로세스를 아웃소싱할 수 있습니다.

아웃소싱은 일반적으로 소규모 제조업체에 더 유리합니다. 무균 검사 실험실을 갖추려면 초기 비용이 많이 들고, 운영 비용도 만만치 않기 때문입니다.

한편 냉장 보관이 필요한 제품의 경우와 같이 저장 비용이 증가하고 결과가 나오기까지 대기 시간이 길다는 것은 아웃소싱의 단점입니다. 또한, 검사 서비스 대부분은 검사당 요금이 부과되며, 많은 제품을 제조하는 대형 제조업체의 경우는 특히 검사 수행 횟수가 많아 비용이 커질 수밖에 없습니다.

마지막으로, 무균 검사를 제3자에게 아웃소싱하는 것은 프로세스에 대한 통제력이 적다는 의미이며, 이는 궁극적으로 제품을 불필요하게 폐기해야 하는 상황으로 이어질 수도 있습니다. 이에 대해서는 이 기사에서 더 자세히 설명하겠습니다.

방식

제품 무균 검사에는 막여과와 직접 주입의 두 가지 방식이 있습니다. 가장 흔한 방법은 막여과인데, 이는 액체 제품을 두 개의 통에 통과시키는 것을 포함합니다. 각 통에는 미생물을 포획할 수 있는 필터가 있습니다. 그런 다음 각 통에 다른 유형의 성장 배지를 채웁니다. 하나는 호기성 생물을 키우기 위한 것이고, 다른 하나는 혐기성 생물을 키우기 위한 것입니다. 이와 비교해 직접 주입은 제품을 두 용기에 직접 넣는 것을 포함하며, 일반적으로 의료 기기와 같이 여과할 수 없는 제품에 사용합니다. 두 가지 방식 모두, 용기는 14일 동안 적절한 온도에서 배양해야 하며, 이 시간 이후에 성장의 징후가 없다면, 검사 합격으로 간주하며 해당 제품을 출시해 환자에게 전달할 수 있습니다. 두 용기 중 하나에 성장(탁도)의 징후가 보인다면 검사는 불합격으로 간주합니다.

검사 불합격

검사 불합격의 영향은 일반적으로 다음과 같은 결과를 초래하기 때문에 제약 제조업체에 중요합니다.

• 출시를 보류하고 불합격 제품 배치를 잠재적으로 폐기
• 규제 관련 문제
• 시기적절한 조사 수행
• 조사 진행 중 추가 제품 생산 중단
• 생산 구역에 대한 추가 청소 및 소독

궁극적으로 무균 검사 불합격은 제조업체에 재정적 손실을 초래할 것이며, 잠재적으로 환자에게 약물 부족을 초래할 수 있습니다. 그러나 불합격 결과는 오염된 제품이 환자에게 투여되고 잠재적으로 해를 끼치는 것을 방지하는 순기능이 있습니다.

그러나, 무균 검사 불합격이 항상 제품의 오염으로 인한 것은 아닙니다.

오탐 결과

오탐 결과는 환경 또는 검사 수행자 등 제품 외적인 출처의 오염이 테스트에 혼입되어 불합격을 초래하는 경우를 가리킵니다. 이것은 잠재적으로 미생물이 없는데 제품이 오염된 것으로 보이는 경우를 시사합니다. 무균 검사 불합격의 경우, 운영자 및/또는 실험실 환경의 오염이 불합격 결과를 초래했음을 입증하는 것은 제조업체의 책임입니다. 실제로, 이것을 증명하는 것은 매우 어렵기 때문에 오탐 결과는 종종 완벽하게 안전하고 효과적인 제품이 불필요하게 폐기되는 것으로 이어지곤 합니다.

환경

오탐 위험을 줄이려면 , 무균 환경에서 무균 검사를 수행해야 합니다. 이를 위해 전통적으로 활용하는 일반적인 접근 방식은 생물학적 안전 캐비닛(BSC) 또는 층류 공기 흐름(LAF) 후드에서 프로세스를 수행하는 것이었습니다. 그러나, 이것은 그 과정이 여전히 환경과 운영자에게 열려 있다는 것을 의미하며, 따라서 여전히 오탐이 발생할 위험은 있습니다.

최근에, 업계가 운영자/환경과 검사 사이에 물리적 장벽을 제공하는 아이솔레이터 사용으로 전환하면서 오탐 결과의 위험도 크게 줄이고 있습니다.

전 세계의 규제 기관과 제약 자문 위원회가 무균 검사 수행 환경에 관한 요건과 권장사항을 제시하고 있다는 점에 유의해야 합니다.

규제 규정

EU GMP 부록 1: 멸균 의약품 제조 섹션 10.6 상태 "무균 검사는 무균 조건에서 수행할 것". 무균 처리로 생산된 멸균 의약품에 대한 FDA의 산업 지침은 한 걸음 더 나아가 섹션 XI에 "무균 검사에 아이솔레이터를 사용하면 오탐 결과 가능성이 최소화된다"고 명시합니다.

나아가 제약 검사 협력 계획(PIC/S)은 무균 처리 및 무균 검사에 사용하는 아이솔레이터에 대한 전체 지침 문서(PI 014-3)를 제공합니다.

따라서, 아이솔레이터에서 무균 검사 수행하는 것에 대한 엄격한 강제 요건은 없지만, 제품 제조업체에 재정적 손실과 환자에게 약품 부족을 초래할 수 있는 오탐 위험을 줄이는 차원에서 그렇게 하는 것이 이점이 큽니다.

아이솔레이터란?

EU GMP 부록 1에 따르면, 아이솔레이터는 "재현 가능한 내부 생물학적 오염 제거가 가능한 인클로저이며, 내부 작업 구역이 A등급 조건을 충족하며 외부 환경으로부터 손상 없이 지속적으로 격리되어 있는 것"입니다. 아이솔레이터는 A등급 조건을 유지하고 외부 환경으로부터 격리하기 위한 다음과 같은 여러 가지 기능을 갖추고 있습니다.

• 모든 문의 밀폐/팽창식 씰링
• 무균 조건에 달성하면 문이 열리는 것을 방지하기 위한 인터록(생물학적 오염 제거 후)
• 0.36-0.45m/s의 단방향 공기 흐름(EU GMP 부록 1 지침 기준 준수)
• 유입 공기 정화를 위한 HEPA 필터
• 양압
• 인클로저와 글로브 누출/압력 테스트 분리
• 사용 중 환경 무균 상태 유지 여부 확인을 위한 환경 모니터링 시스템
• 공기 흐름과 압력 경보
• 인클로저 표면과 검사 과정에 필요한 유입 물질의 미생물을 비활성화하는 데 도움이 되는 과산화수소 생물학적 오염 제거 시스템

아이솔레이터의 장점

기본적으로 아이솔레이터는 무균 검사 중에 발생하는 오탐 위험을 줄이고 제품을 불필요하게 폐기하는 것을 최소화하여 멸균 제품 제조업체가 수백만 달러를 절약할 수 있게 해 줍니다. 또한 부가적인 이점으로, 운영 비용을 상당히 절감할 수 있다는 점을 들 수 있습니다. B등급 청정실에 위치해야 하는 BSC/LAF와 달리, 무균 검사 아이솔레이터는 주변 환경과 분리되어 있으므로 D등급보다 낮은 청정실에 배치할 수 있습니다. 따라서 다음과 같이 상당한 비용 절감을 가져올 수 있습니다.

• 저용량 HVAC 시스템 사용으로 에너지 비용 절감
• 청소 및 소독 소모품 비용 절감
• 노동 자원 감축(청소 및 소독 분야)
• 가우닝 감소
• 청정실 유지보수 필요 감축
• 가우닝 감축으로 운영자 효율성을 증대하여 업무 시간 활용 효율화

실제로 한 연구¹에 따르면 아이솔레이터를 사용하면 청정실 운영 비용을 최대 72%까지 절감할 수 있는 것으로 나타났습니다. 그러나 위의 이점에도 불구하고, 아이솔레이터는 개방형 LAF/BSC 환경에 비해 몇 가지 단점이 있다는 점에 유의해야 합니다,

• 일반적으로 초기 비용/장비 비용이 비교적 큽니다. 그러나 이는 청정실 등급을 낮추고 제품 폐기 위험을 줄여서 얻는 비용 절감으로 상쇄할 수 있습니다.
• 작업자는 슬리브에 연결된 장갑을 끼고 작업을 수행해야 하는데, 이는 BSC/LAF 내부에서 장갑을 낀 손으로 작업하는 것보다 더 어렵기 때문에 작업 효율이 떨어지고 프로세스 속도가 느려질 수 있습니다. 그러나 D등급 청정실에서는 작업자에 대한 실험복 착용 의무가 없으므로 더 편안한 환경에서 더 오랜 시간 작업할 수 있습니다.
• 마지막으로, 아이솔레이터의 자동 생물학적 오염 제거는 BSC/LAF에 품목을 수동으로 소독하는 것보다 작업자의 작업 부담이 적지만, 적재 및 생물학적 오염 제거 과정에는 일반적으로 시간이 더 오래 걸리며, 어떤 경우에는 몇 시간이 걸릴 수도 있습니다. 이로 인해 검사 과정에 상당한 시간이 더 필요하다던지, 아침에 검사를 시작하려면 밤 사이에 아이솔레이터를 적재하고 생물학적 오염 제거를 하는 작업 패턴을 조정한다던지 해야 할 수도 있습니다. 그러나, 긴 주기 시간의 문제를 극복할 수 있는 방법이 있습니다...

모듈식 아이솔레이터

BSC/LAF에서 아이솔레이터로 전환할 때 극복해야 할 가장 큰 장애 중 하나는 생물학적 오염 제거 주기가 긴 것을 고려해 동일한 처리량, 즉 검사 수를 유지하는 것입니다. 그러나 이콜랩의 ​​​​​​​Bioquell Qube​​​​​​​ 아이솔레이터는 아이솔레이터 시스템에 모듈식 접근 방식을 채택하여 이 문제를 해결합니다. 하나의 대형 아이솔레이터 챔버에 하루 종일 수행할 검사에 필요한 모든 필수 내용물로 채우고 긴 생물학적 오염 제거 주기를 실행하는 대신, Bioquell Qube는 다중 챔버 원칙을 활용하여 하나의 작은 챔버에 소량의 물질을 채워 여러 무균 검사를 수행하고 생물학적 오염 제거를 수행합니다. 그런 다음 이러한 물질을 펌프가 있는 인접 챔버로 옮기고 상호연결 도어를 닫은 다음 한 챔버에서 검사를 수행하는 동안 다음 검사에 필요한 물질은 인접 챔버에서 생물학적 오염 제거를 수행합니다. 작은 생물학적 오염 제거 챔버와 비교적 가벼운 재료 부하로 최소 30분의 생물학적 오염 제거 주기 시간을 달성할 수 있습니다(부하량 또는 흡수성에 따라 다름).

¹제곱 피트당 청정실 비용, Cleanroom Technology, 2018년 2월 28일, https://www.cleanroomtechnology.com/news/article_page/Costing_a cleanroom_per_square_foot/139470