오염 관리 전략(CCS)이란 무엇입니까?

EU 규정에 익숙한 사람들은 용어집도 함께 제공된다는 것을 알고 있습니다. '오염 관리 전략'이라는 세 단어를 함께 사용하면 용어집의 정의가 명확하다는 것을 알 수 있을 것입니다.

부록 1의 이전 2017 초안에서 오염 관리 전략(CCS)을 언급하고 문맥에 포함했지만 용어집에는 기재하지 않았습니다. 이후 현 버전(12)에 추가했는데, 그 이유는 무엇일까요?

이것이 중요하다면 어떤 의미가 있을까요? 세 단어는 명확하게 서로 연결되며, 그렇게 결합했을 때 무엇을 해야 할지 명확한 방향이 나옵니다. 2017 초안 부록 부록 범위(1)와 원칙 항목(2) 그리고 현 2020 v.12 모두 CCS를 갖추어야 하는 이유에 대해 유용한 정보를 제공합니다. 본질적으로 이는 제조 업체가 제품 품질 오염 위험을 파악, 평가 및 관리하고 궁극적으로 최종 사용자를 보호하도록 촉구하기 위해 개발된 주기적인 프로세스입니다.

초안 부록에 이 요건이 추가된 이유는 무엇입니까? 가장 최근에 발생한 의약품 리콜 목록, 규제 인용, 심지어 멸균 제품의 오염으로 인한 사망 등을 살펴보면 이 문제가 실질적인 현재 진행형 문제라는 것을 이해할 수 있습니다. 제약 산업은 수많은 오염 원인과 그 영향에 정통하지만 장기적인 관점에서 볼 때 제조 업체는 이러한 문제 재발을 막는 데 무력하다고 결론 내릴 수 있습니다.

규정 및 현행 GMP는 모범 사례를 찾아냈을 때, 기술 발전에 변화가 생겼을 때, 오류가 발생했을 때 업데이트됩니다. 인간의 심리는 언제 일이 잘못될지 예측하는 것에는 한없이 서투른 것 같습니다. 뇌는 습관을 형성하기에는 너무 단단하고 신호에 대해 눈감아버리기도 합니다. 인간은 시행 착오에서 가장 잘 배웁니다. 하지만 안타깝게도 멸균 제품 작업에서 이러한 학습 방법은 전혀 안전하지 않습니다.

따라서 강력한 CCS를 갖추어야 한다는 요건은 2017 초안 부록의 중요한 추가 사항이 되었으며, 이는 2020 v.12 초안에서 더욱 강조되었습니다.

초안 부록 v.12 2020 검토

초안 부록 v.12 전체에 걸쳐 현장 CCS에 포함해야 하는 영역을 지정해두었습니다.

섹션 2 원칙에 따라, 유효한 CCS가 관리 및 모니터링 기능에 대해 '상태 점검' 역할을 할 것임을 알립니다. 이는 제조 운영 상태에 관한 데이터를 수집하는 것만으로는 충분하지 않고 오히려 해당 데이터를 평가하고 다가오는 관리 실패 징후가 될 수 있는 경향을 찾아내며 나아가 발생을 미연에 방지해야 함을 독자에게 알립니다.

초안 텍스트의 67~68행에서는 경향 데이터를 가져와 현장 CCS에 재반영함으로써 이 문서를 해당 사이트의 변경 사항에 맞게 조정하는, 살아 있는 문서로 역할하게 합니다. 또한, 사이트에서 제품 품질 위험을 최소화하는 방법을 자세히 명시하는 1차 문서로 거듭납니다. 섹션 2.6을 추가하여 해당 사이트에서 CCS에 대한 수명 주기 접근 방식을 채택하고 사이트 오염 유입을 방지하는 현재 위험 경감 조치를 더욱 보장합니다.

75~117행은 기본적으로 제조 작업 전체 측면을 아우르는 14개 문제 영역(초안에 iii이 누락되어 i에서 xv로 번호 지정 오류)에 대해 자세히 설명합니다. 사이트 전체 전략이 모든 것을 고려해야 함을 감안할 때 이것은 그리 놀라운 일이 아닙니다. 또한 사이트의 기존 품질 평가 항목과 편차 보고를 CCS 피드백 고리로 끌어옵니다.

문제가 발생하면 해당 사이트에서 재발하는 것을 방지(CAPA)하고 그에 따라 CCS에서 위험 프로필을 조정할 수 있어야 합니다. 이 항목의 최종 설명에서는 최종 멸균과 멸균 테스트가 제품 멸균 상태 유지에 필요한 유일한 고려 사항이 아님을 사이트가 인식하도록 상기시킵니다(섹션 2.7).

무균 테스트 자체는 통계적으로 무관한 테스트이며, 기껏해야 총오염 정도만을 감지할 뿐입니다.

섹션 3 제약 품질 시스템(PQS)에서는, 사이트 위험 관리 프로세스를 사용하여 CCS를 생성하고 유지하는 것에 대한 CCS(섹션 3.1 파트 iv) 내용을 간략히 언급합니다.

섹션 4, 프레미스 4.3에서는 접근제한차단벽시스템(RABS)에서 인간의 개입 제어 필요성에 대해 설명합니다. 청정실의 미생물 오염 주요 원인이 인간이기 때문에 이러한 내용은 논리적으로 타당합니다. 이 항목은 사이트에서 개입을 검토하고 가능하면 개입이 필요없게 할 것을 요구합니다. 불가피한 경우 CCS 권한하에 배치하면 사이트가 잠재적인 고위험 작업에 대해 일정 정도 고려했음을 입증할 수 있습니다.

섹션 4.12에서는 교차 오염 위험이 높을 경우 직원을 위해 입구와 출구가 별도인 탈의실을 사용하도록 고려할 것을 요구합니다. 다시 말하지만, 하나 또는 여러 탈의실 사용 여부는 CCS에 근거하여 결정하며 위험 여부에 기초합니다. 청정실에서 필요한 비정규 품목은 특정 위험 평가를 거쳐야 하며 모든 경감 조치는 이 평가에 기초해야 함을 알립니다. 일반적으로 소독을 거쳐 비정규 품목을 전송하는 방법은 CCS에 따라 문서화해야 합니다.

중요한 점은 자재 이송 프로세스의 일환으로 현장에서 세척과 소독을 수행해야 한다는 것입니다. 더러운 표면은 소독해도 효과가 좋지 않으므로 먼저 청소를 고려해야 합니다. 비정규 품목은 일반적으로 삼중 포장하고 사전 멸균하므로 이러한 사항은 비정규 품목에 더 적합할 것입니다.

섹션 4.16은 CCS가 다른 매개 변수에 연결된 초안에 추가한 것입니다. 여기에 사이트가 아이솔레이터 또는 청정실 자체에 대한 제어 압력 체제를 CCS에 문서화하는 것에 관한 요구 사항이 있습니다.

차압 및 경보 매개 변수는 타당성을 명시하고 CCS에서 문서화해야 합니다.

섹션 4.32에서 부록은 정규 제조에 필요한 단방향 흐름에 대한 풍속 대역을 지정합니다.

여기에서 풍속을 지정 대역보다 높거나 낮게 사용해야 할 때 CCS 참조 사항을 사용하고 타당성을 확인해야 합니다. 이 항목에 있는 표 3은 이러한 풍속 고려 사항에 부합합니다. 그러나 B~D 등급에 필요한 공기 속도 테스트에 대한 아스테릭스(Asterix)가 있습니다. 표 각주는 CCS를 기반으로, 특정 영역이나 방의 제품 품질에 특별한 위험이 있을 때 이 테스트를 수행할 수 있음을 알려줍니다. 구역 충전(예: 최종 멸균 제품을 채울 때)과 A 등급 RABS의 배경에 대해서는 이 테스트가 필수라는 점을 명확하게 명시합니다.

아이솔레이터는 (불량한) 작동이 심각한 미생물적 위험을 초래할 수 있으므로 부록 및 CCS 요건에서 강조하는 것이 맞습니다. 섹션 4.22에서는 사이트의 아이솔레이터 세척, 소독, 오염 제거 방법을 CCS에 통합하여 평가하도록 요구합니다. 또한, CCS에 문서화한 위험 평가를 통해 아이솔레이터 주변 배경 청정실에 대해서도 다룹니다. 아이솔레이터 작동에서 찾아낸 위험이 클수록 아이솔레이터를 설치한 청정실 등급도 높아야 합니다.

아이솔레이터 시스템과 RABS의 알려진 약점은 전용 장갑입니다. 장갑이 손상되면 사람과 중요 영역 사이의 차단벽이 허물어집니다. 장갑의 누출을 감지하는 데 사용할 수 있는 다양한 수준의 감도 장비가 있습니다. 그러나 CCS 요건에서 테스트 빈도 또는 감도를 구체적으로 언급하지는 않습니다. 부록에서 사이트가 고려하라고 요구하는 것은 장갑 교체 빈도입니다.

섹션 5 장비, 5.1 기본 기대치는 장비 검증 상태를 최신으로 유지하는 것입니다. 장비가 검증된 설정 지점에서 이동하기 시작하면 오염 발생 위험이 분명히 증가합니다. 여기서 QMS의 중요한 부분인 '검증 수명 주기' 접근 방식이 영향을 받으면서 CCS의 영향도 받습니다.

섹션 6 유틸리티는 진공 및 냉각 시스템도 포함합니다. 이에 대한 지침으로, 이러한 중요 시스템에 대해 위험 평가를 수행하여 필요한 개입이 이익을 추가하는지 판단하고 후속 위험을 경감하도록 확인할 것을 제시합ㄴ디ㅏ. 섹션 6.23에는 진공 및 냉각 시스템에 대한 세척 소독 요건이 포함됩니다. 그러나 이를 위한 요건은 CCS의 위험 평가로 결정해야 한다고 명시합니다. 이로써 이 요건이 완화되고 이해하기 더 쉬워졌습니다.

섹션 7 인력으로 옮겨가서, 7.10은 청정실 관리에 대한 기술적 접근 방식의 변경에 ​​대응하여 업데이트했습니다. 종이 시스템을 전자 시스템으로 대체하면서 청정실 환경에서 휴대용 장치 사용이 늘어나고 있습니다. 그러나 모든 장치가 청정실에 허용될 만큼 견고하지는 않습니다. 이 신규 항목은 회사에서 청정실 사용 전용으로 제공하고 세척 및 소독 프로세스에 내구성이 있는 장치는 청정실 반입을 허용합니다. 이러한 품목에 대한 사용 및 소독 사항은 CCS에 문서화해야 합니다.

섹션 7 인력에 추가한 환영 인사인 7.14 파트 iv는 D 등급 구역에서 장갑을 착용해야 하는 시기에 대해 구체적인 지침을 제시합니다. 제품 또는 공정에 대한 오염 위험이 정의된 경우에는 반드시 착용해야 합니다. 이는 매우 유용합니다. 특히 저처럼 저등급 영역에서 장갑 착용 시기를 두고 벌어지는 논쟁을 자주 접하는 분들은 말입니다. 새로운 제목을 달고 2017 초안 부록에 처음 등장한 섹션 8 생산 및 특정 기술은 2020 v.12 초안에서 추가로 수정된 것입니다. '무균 준비'라는 부제 아래의 8.8 문단은 CCS 이면의 철학을 특히 잘 설명하며 부록에 포함된 나머지 텍스트에도 적용할 수 있고 다음과 같이 전체를 인용할 만한 가치가 충분히 있습니다.

'8.8 무균 과정을 명확하게 정의해야 한다. 무균 과정 관련 위험 및 모든 관련 요건을 지정 및 평가하고 적절히 제어해야 한다. 사이트의 CCS는 이러한 제어의 허용 기준, 모니터링 요건, 제어 효과 검토를 명확하게 정의해야 한다. 이러한 위험을 제어하는 방법과 절차를 설명하고 이를 구현해야 한다. 잔여 위험 허용치는 정식으로 문서화해야 한다.'

섹션 8.9는 이 특정 항목의 전체 범위를 두고 유용한 조언을 제공합니다. 위험 검토는 무균 여과로 끝나는 것이 아니라 무균 환경을 준비하는 동안, 모든 처리 단계에서 그리고 제품이 최종 용기에 밀봉할 때까지 적용 가능하다고 명시하고 있습니다.

섹션 8.82에서는 최종 필터 멸균을 수행할 때 이중 여과 사용을 권장합니다. 당연히 다른 형태의 살균이 아니라 여과를 사용하기로 한 결정과 1 또는 2 인라인 필터 사용 위치는 CCS에서 다루어야 합니다.

필터 및 CCS는 캠페인 제조와 관련하여 이 항목에서 다시 언급합니다(8.96에서 시작). 가스와 같은 유틸리티나 제품에 필터를 사용할 때 연속 또는 캠페인 충전은 배치 간 제조에 다른 수준의 위험을 동반합니다. 따라서 캠페인 충전 그리고 여과 관련 위험을 포함하여 특정 관련 위험을 CCS에 문서화해야 합니다. 고려해야 할 사항 관련 유용한 정보는 섹션 8.84의 i에서 iv까지를 참조하세요.

섹션 8의 하위 항목에서 블로우-필-씰(BFS)을 고려할 때 BFS 프로세스부터 특정 제품까지 위험을 고려(위험 평가 양식으로)하도록 지시합니다. 이는 8.107섹션에서 더욱 강조합니다. 해당 항목에서는 폴리머 저장/샘플링/분배 시스템의 설계, 제어, 관리 그리고 성형 용기(최종 용기 형성)에 대한 적절한 무균 보장을 제공하는 압출 시스템의 기능이 오염원이 될 위험이 있는지 평가합니다. 이는 충전 기계 자체 모니터링에 추가되는 사항입니다.

섹션 8에 이어 동결 건조(리오필리자시옹) 관련 하위 항목이 있습니다. 다시 말하지만, 이 항목에서는 이 공정과 관련된 모든 위험은 사이트의 CCS에 문서화해야 하며, 미생물 및 미립자 오염 방지는 이 공정의 주요 고려 사항으로 매우 강조합니다. 섹션 8.112에서는 또한 배치 간 멸균 프로세스를 위험 측면에서 철저히 고려하고 현장 CCS에 문서화할 것을 요구합니다.

이어지는 하위 항목에서는 기존 개방형 제조와 비교할 때 외부 오염 위험이 낮은 것으로 알려진 폐쇄형 시스템과 일회용 시스템(DSUS)에 대해 설명합니다. 이러한 시스템은 의식적인 설계든 기술 자체의 '의도하지 않은' 결과든 아무튼 개방형 충전 관련 알려진 위험을 경감합니다. 일회용 시스템에 관련있는 일부 특정 위험과 그 경감 사항을 포함하여 관련 위험은 사이트 CCS에 추가해야 합니다. 섹션 8.19에서는 무균 연결 수행에 관련있는 위험 요소인 폐쇄형 시스템의 주요 약점에 대해 다룹니다. 일회용 시스템과 관련하여 8.122는 이 기술의 특정 위험과 CCS의 일부로 평가해야 하는 방법에 대해 조언합니다.

섹션 9 실행 가능과 실행 불가, 그리고 하위 항목 '일반'에 따른 프로세스 모니터링은 'CCS는 미생물 및 미립자 오염으로 인한 위험을 예방하거나 최소화하도록 설계되었다고 9.1에서 요약합니다. 문서 초반부터 반복하지만 이는 사이트의 CCS 목적이 무엇인지에 대한 메시지를 강화하는 데 도움이 되는 것입니다.

환경 모니터링은 CCS에서 파악한 위험에 대한 제어 수준을 입증하기 위한 모니터링 시스템의 주요 부분을 구성해야 합니다. 개별 결과 자체보다는 더 강력한 경향 점검 도구를 사용하여 사용 중인 위험 평가를 주기적으로 재검토하여 재평가 필요 여부를 결정해야 합니다(9.4 단락).

또한, 해당 하위 항목은 지속적인 위험 평가를 지원하고 증거를 제공하기 위해 수행(EM 샘플링 제외)할 수 있는 일부 물리적 작업과 분석도 다룹니다. 위험 및 제어 수준 규정을 위한 초기 작업이 완료되면 부록에서는 해당 데이터를 추가로 사용할 것을 요구합니다. 이 단락에서는 EM을 배치 사이 모니터링 프로세스의 일부로만 고려하지 말고 청정실 소독과 같은 기타 청정실 관리 조치의 효과를 판단하는 데도 사용하는 것을 고려하도록 촉구합니다. 안타깝게도 기존 사이트에서 자주 일어나는 사례인데, 청정실 소독 프로세스 검토나 면밀한 조사는 거의 없으며 보통 사이트의 EM 결과만으로 프로세스의 효과의 타당성을 확인하곤 합니다. 그러나 소독제를 부적절하게 선택하거나 표면 소독을 제대로 수행하지 않으면 오염 수준이 높아질 것입니다.

'일반' 장의 표 6은 공기 중에서 생존 불가능한 미립자 한도에 대해 보여줍니다. 여기에는 보편적으로 허용되는 0.5μm/m3 한도와 더 논란이 많은 5.0 μm/m3 한도도 포함됩니다.

이 표의 참고 자료인 2에서는 5.0μm/m3 집계를 문서화하고 경향을 기록하는 것과 이를 사이트 CCS에 반영하는 것이 여전히 중요한 이유에 대해 과학적으로 설명합니다. 간단히 말해, 이러한 큰 입자를 모니터링하고 경향을 파악하는 아이디어는 해당 지역에서 부정적인 경향에 대한 증거를 찾는다는 것입니다. 예를 들어, 마모되어 더 많은 생존 불가능 미립자를 흘리기 시작하는 장비가 있을 수 있습니다. 이러한 미립자는 0.5 수준에서 더 높은 수준의 배경 소음 때문에 추적이 어려워지지만 더 큰 입자는 더 잘 감지될 것입니다. 5미크론 문제에 대해 개인이 어떻게 생각하든 관계없이 최소한 이 버전에서는 그대로 유지해야 합니다.

9.20 단락에서는 특정 예상 EM 샘플을 수행할 수 없는 위험을 사이트에서 평가하는 방법에 대해 다룹니다.

(‘관련 프로세스로 인해 오염 물질이 존재하고 잠재적으로 입자 계수기를 손상하거나 위험(예: 살아 있는 유기체, 분말 제품, 방사선 위험)을 나타낼 경우')

모니터링을 수행하지 않는 것은 위기로 간주될 수 있으므로 분명히 위험 요소이며 경감해야 합니다.

9.24 단락은 중요 영역의 샘플링 성능에 대해 다룹니다. 간단히 말해, 이러한 샘플링 기술은 제조 공정 자체에 해로운 영향을 미치지 않아야 합니다. 이러한 방법은 평가를 거쳐 CCS에 문서화해야 합니다. 이 단락에서는 샘플링을 수행하지 않는 것이 샘플링보다 위험이 낮은 부분을 보여줍니다. 분명하게 말하면, 환경 모니터링은 올바르게 수행할 때 매우 강력한 도구라고 개인적으로는 생각하지만 경우에 따라 그 가치가 위험보다 강조될 때가 있습니다.

환경 모니터링과 위험 관련 주제에 이어 9.33 단락에서는 과학적 근거에 근거하여 인력을 모니터링할 것을 요구합니다. 이를 위해 '일반적인 접근 방식'보다는 '위험 기반 접근 방식'을 확인할 것을 추천합니다.

예를 들어, 모든 중요 개입 후 모니터링을 수행하는 프로세스는 개입 건수와 관계없이 종료 시 한 번만 수행하는 프로세스보다 더 가치가 있을 것입니다. 다시 말하지만 두 시나리오에 대한 모니터링 빈도는 CCS에서 타당성을 기록해야 합니다.

섹션 9에서 사이트 CCS와 관련 있는 마지막 항목은 단락 9.37 파트 xii입니다. 여기에는 캠페인 충전의 시작과 끝(정규 활동과 다르며 잠재적으로 고위험인 경우가 많음)의 활동을 무균 프로세스 시뮬레이션 같이 처리해야 한다는 요건이 있습니다.

결론

오염 관리 전략을 신중히 고려하여 구현하면 사이트의 제품 품질 결함 위험을 줄이는 데 도움이 됩니다. 이 검토에서 프로세스와 관련된 새로운 활동이 없는 것으로 보이며 전략 문서 자체의 문서화를 금지합니다. 기본적으로 신중하게 개발된 CCS는 사이트가 제품에 대한 특정 위험과 이에 대한 경감 방법을 알고 있음을 규제 기관 조사관 또는 감사관에게 증명합니다.

잠재 문제에 대한 이러한 수준의 인식을 전시하는 사이트의 역량은 유능한 GMP 준수 조직임을 입증하는 데 큰 도움이 됩니다.