우수제조관리기준(GMP)이 적용되는 환경에서 사용되는 소독제는 검증을 통해 일반적이고 예상되는 바이오버든을 허용 가능한 수준으로 줄일 수 있음을 입증해야 합니다.

AsepticProcessing으로 생산된 산업 멸균 의약품에 대한 FDA 무균 처리 지침 - 현행 우수 제조 관리 기준(Current Good Manufacturing Practice) 9월 2004일에는 "일상적으로 사용되는 소독제는 제조 시설에서 회수된 정상적인 미생물 식물군에 효과적이어야 합니다"¹고 명시되어 있습니다.

또한, EudraLex Vol 4. "유럽연합 의약품에 적용되는 규칙" Annex 1, 2022년 8월에 따르면 "4.34 소독 프로세스는 검증을 거쳐야 합니다. 검증 연구는 소독제가 사용되는 특정 방식과 표면 물질의 유형 또는 정당한 경우 대표 물질에 따라 소독제의 적합성과 효과를 입증해야 하며, 준비된 용액의 사용 만료 기간을 뒷받침해야 합니다."²

2018년, 이콜랩 생명 과학은 Validex™ 소독제 효능 프로그램을 출시했습니다. Validex™ 데이터 패키지는 제약 청정실에서 사용할 소독제 평가를 위한 명확하고 재현 가능한 테스트 방법을 제공합니다. 이 프로그램은 글로벌 산업에 적합한 방법과 승인 기준을 보장하도록 고안되었습니다. 그런 다음 이 방법을 사용하여 관련 청정실 미생물과 표면을 사용하는 포괄적인 데이터 세트를 개발했습니다.

Validex™ 접근법은 청정실 소독 검증 프로세스에 대한 구체적인 지침을 제공하여 복잡성을 줄이고 의약품 제조업체의 효율성을 높이는 데 기여합니다.

Validex™ 방법론은 표준 '유럽 표준'(EN) 방법 EN 13697의 원칙을 기반으로 합니다. 이것은 유럽 표준화 위원회(CEN - Comité Européen de Normalization)에서 개발한 정량적 비다공성 표면 테스트3입니다. CEN 기술위원회 216은 소독제 및 방부제의 효능을 평가하기 위한 통일된 표준 및 테스트 방법을 제정합니다.

이러한 '유럽 표준'(EN) 분석법은 유럽 및 PIC/S 회원국에서 청정실 소독제 검증에 널리 사용되고 인정되고 있지만 제약 산업을 위해 특별히 개발된 것은 아닙니다.

이에 대한 실증으로, 청정실 소독제 검증에 일반적으로 사용되며 가장 관련성이 높은 방법론 중 하나인 EN13697은 실제로 '식품, 산업, 가정 및 기관 영역에서 사용되는 화학 소독제의 활성'을 입증하기 위한 것입니다. 이러한 유형의 환경은 일반적으로 청정실 환경에서 발생하는 것과 비교하여 오염 수준, 바이오버든 수준 및 미생물총의 수준이 매우 다릅니다.

제약 산업을 위해 고안된 특정 테스트 방법이 없었기 때문에 이러한 필요성을 고려하여 ​​​​​​​청정실 소독제의 검증에 적합한 매개변수와 미국 약전 1072장 '소독제 및 방부제'(USP<1072>)⁴의 기준을 적용해 Validex™ 분석법이 개발되었습니다. Validex™ 개발에는 EN 방법 및 AOAC/ASTM과 같은 다양한 지역 표준의 변화도 고려했으며, 여기에는 생물체 균주, 살생제 및 접종량, 테스트 표면 크기의 변화가 포함됩니다. Validex™ 프로그램에 대한 자세한 내용은 2019년 11월 Cleanroom Technology 기사 'Call for a global disinfectant standard'⁵에서 확인할 수 있습니다.

최종 사용자가 청정실에서 사용되는 소독제를 검증해야 하는 규제 요건이 있지만, 구체적으로 어떤 방법론을 사용해야 하는지에 대한 지침은 없습니다. 많은 최종 사용자는 잘 설계되고 견고하다는 이유로 EN 표준 방법의 수정된 버전을 사용합니다. 또한 USP <1072>에 명시된 것과 같은 제약 산업의 요구 사항을 반영하는 허용 기준을 사용하기로 선택합니다.

소독제 효능 평가 방법으로 수정된 표준을 사용하는 것은 규제 기관에서 널리 인정하는 공인된 접근 방식입니다. 이콜랩 Validex™ 프로그램 개발 과정에서도 이와 동일한 접근 방식이 적용되었습니다.

Validex™ 도입에 이어 6년 동안 다양한 생명과학 분야에서 성공적으로 구현해온 이콜랩은 소독제 청소포 평가를 포함하는 데이터 패키지를 추가로 개발했습니다.

청정실에서 사용되는 소독제는 일반적으로 일종의 걸레질 또는 닦기를 사용하여 적용되기 때문에 검사 방법에 기계적 작용(닦기)을 통합하는 것이 중요합니다. 2015년에는 소독제의 효능과 이 eUicacy에 대한 기계적 작용의 효과를 입증하기 위해 의료 분야에서 사용되는 청소포에 대한 새로운 방법 EN 16615: 기계적 작용을 이용한 정량적 비다공성 표면 시험⁶이 도입되었습니다.

2022년 8월, EudraLex Vol.4 Annex 1에 대한 업데이트가 발표되었습니다. 이 업데이트에 따르면 최종 사용자는 '소독제가 사용되는 특정 방식으로' 소독제를 검증해야 합니다. 결과적으로 이 방법은 청정실 소독제 검증에 널리 선택되고 있습니다.

2020년, 실제로 걸레질과 물티슈 사용을 통해 적용하는 소독제의 효능 테스트에 대한 권장 방법으로 EN 16615이 유럽화학물질청(ECHA) 살생물제 기술 협정 v2.2⁷에 포함되었습니다. 이러한 승인에도 불구하고 EN 16615 표준은 여전히 주로 걸레질의 적용을 평가하도록 설계되었으며 이 기법을 사용할 때 가해지는 압력을 모방하기 위해 무겁고 표준화된 적용 중량(2.4kg)을 사용합니다. 무게 적용(압력)은 살생물제 청소포의 효능 평가에서 평가되는 일반적인 요인이 아니기 때문에 닦는 동작 평가를 위해 Validex™를 추가로 개발하여 이 요소 또한 조사하였습니다. 분석법 개발 작업 결과, 적용 압력이 높을수록 미생물 사멸 수준이 증가하는 것으로 나타났습니다. 이러한 이유로, Validex™ 방법에 대해 손으로 닦는 것을 반영하는 더 가볍고 적절한 무게가 설정되었으며, 이는 걸레질과 닦기 모두에 사용할 수 있습니다.

이미 언급했듯이 다른 EN 표준과 마찬가지로 EN 16615은 제약 산업을 위해 특별히 설계된 것이 아닙니다. 그 결과, 표준 방법론은 높은 초기 바이오버든(시작 접종)을 통합하고 양방향 동작으로 닦을 것을 요구합니다. EN 16615은 '실제' 소독제 적용을 더 잘 대표하는 것으로 간주될 수 있지만, 청정실 환경에서 일반적으로 사용되는 모범 사례 적용 기술은 그 방법론에 통합되어 있지 않습니다.

이콜랩의 새로운 청소포 소독제 검증 방법은 청정실 환경을 위해 특별히 개발되었습니다. Validex™ 닦기 방법은 청정실에 대한 모범 사례 적용 기술(단방향 중첩 와이핑)을 통합한 것입니다. 청정실 기술을 더 잘 나타내도록 설계된 분석법 개발에서 평가된 다른 요소로는 청소포의 최적의 접힘, 레이어, 압력 및 포화도가 있습니다. 이콜랩 분석법은 유기체의 제거 및 이동과 살균(로그 감소)을 평가하기 위해 개발되었습니다.

미생물 효능 평가와 함께 테스트 방법의 타당성을 고려하는 것이 중요합니다. 비효율적인 효능 평가를 초래할 수 있는 일반적인 함정 중 하나는 테스트 방법의 특정 단계가 미생물 생존력 및 검출에 미칠 수 있는 영향을 입증하지 못하는 것입니다. 분석법 검증을 뒷받침하지 않고는 검출된 미생물 로그 감소가 살생물제 효능 때문인지 또는 이 결과에 영향을 미칠 수 있는 테스트 분석법 자체의 단계 때문인지를 항상 확인할 수 없습니다.

예를 들어, EN 표준 및 Validex™를 포함한 대부분의 테스트 방법에는 표면에 유기체를 접종한 다음 살생물제를 적용하기 전에 건조시키는 단계가 포함됩니다. 이 건조 단계의 영향을 이해하는 것은 원하는 로그 감소를 입증할 뿐 아니라 유기체가 이후 적용되는 소독제의 효과가 아니라 이 과정만으로 사멸되는 것이 아님을 확인할 수 있도록 충분한 생존 가능 유기체가 테스트 표면에 남아 있도록 보장하는 데 필수적입니다.

유효하고 반복 가능한 테스트를 달성할 수 있도록 Validex™에 대해 접종 시작 및 건조 조건 수준을 평가하고 개발했습니다. 추가 테스트 타당성에는 테스트 유기체에 독성 영향을 미치지 않으면서 검증된 접촉 시간 이후에 살생물제 작용을 중지할 수 있는 중화제에 대한 평가가 포함되며, 이는 모두 Validex™ 개발 과정에서 고려되었습니다.

비기계적 작용과 기계적 작용(닦기) 연구가 결합된 Validex™ 프로그램은 그림 1.0에 요약된 것처럼 다양한 일반 청정실 표면과 미생물총을 사용하여 포괄적인 데이터 세트를 제공합니다.